依据急性冠状动脉综合征患者类型合理选择口服抗血小板药物 ——从循证医学到临床实践

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390 中国循环杂志 2014 年 5 月 第 29 卷 第 5 期（总第 191 期）Chinese Circulation Journal，May，2014，Vol. 29 No.5（Serial No.191）
依据急性冠状动脉综合征患者类型合理选择口服抗血小板药物
——从循证医学到临床实践
刘健，郭静萱
急性冠状动脉综合征（ACS）是以动脉粥样硬化
易损斑块破裂，血栓形成为主要特点的临床综合征。
其主要治疗策略包括血运重建术，如冠状动脉介入
治疗（PCI），冠状动脉旁路移植术（CABG），以及
保守治疗策略。但是，无论选择何种治疗策略，口
服抗血小板治疗是其治疗的基石，阿司匹林联合
P2Y12 受体抑制剂是主要的治疗方案。在过去的十
年中，阿司匹林联合氯吡格雷是临床工作中的主要选
择。但是，随着新型的、药物活性更强的 P2Y12 受体
抑制剂，如普拉格雷和替格瑞洛的相继问世，以及随
后逐步发表的在基础研究、临床研究领域大量和重要
的循证医学证据，已经显著地改变了欧美权威协会有
关口服抗血小板药物指南推荐的级别和水平。同时，
随着新型口服抗血小板逐步在临床应用，为依据 ACS
患者的不同类型进行合理的、个体化的治疗带来了更
多选择。本文通过复习循证医学证据和各类指南，以
期为读者归纳和推荐如何依据 ACS 患者特点合理选择
口服抗血小板药物的类型。
1 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者
接受溶栓治疗的 STEMI 患者：发生 STEMI 后
接受溶栓治疗的患者，应首选联合氯吡格雷治疗，
其证据源自于 COMMIT 和 CLARITY TIMI-28 两
项重要研究。普拉格雷或替格瑞洛用于溶栓治疗尚
缺乏前瞻性研究的数据。COMMIT/CCS-2 研究
是一项大样本、随机、双盲、对照的临床研究。研
究共入组了 45 852 例 STEMI 患者，旨在观察联合
阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板治疗，及美托洛尔
治疗 STEMI 患者的有效性和安全性。其结果显示，
摘要 口服抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征（ACS）患者治疗的基础，阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂是其
主要的治疗方案。本文通过复习循证医学证据和各类指南，以期为读者归纳和推荐如何依据患者特点合理选择
口服抗血小板药物的类型。
关键词 急性冠状动脉综合征；口服抗血小板药物；合理选择
作者单位：100044 北京市， 北京大学人民医院 心内科（刘健 ）；北京大学第三医院 心内科（郭静萱）
作者简介：刘健 主任医师 副教授 硕士研究生导师 主要从事冠状动脉介入治疗及冠状动脉影像学和生理学研究 Email:jianliu68@gmail.com
通讯作者：郭静萱 Email:jianliu68@gmail.com
中图分类号：R541.4 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2014）05-0390-03 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.018
讲座
在溶栓治疗的基础上给予积极的抗血小板治疗（氯
吡格雷 75 mg 每日一次与阿司匹林联用）与安慰剂
相比，能够进一步降低 STEMI 患者的死亡率 7％
（
P
=0.03）；降低心肌梗死复发、脑卒中或死亡 9％
（
P
=0.002）。其中，在心肌梗死发病 6 小时内到达
医院的患者获益最大。CLARITY-TIMI-28 研究是
在北美洲、拉丁美洲和欧洲的 23 个国家进行的一
项大规模研究。该研究共入选了 3 491 例发病时间
在 12 小时以内的 STEMI 患者。观察在溶栓治疗的
基础上使用标准治疗方案（包括，阿司匹林、普通
肝素、低分子肝素等），联合氯吡格雷治疗的安全
性和有效性。研究结果提示，相比于安慰剂组，氯
吡格雷组显著降低了 STEMI 患者 2~8 天梗死相关
动脉 (IRA) 闭塞、出院死亡率或再发心肌梗死的风
险 36%（
P
<0.001）。同时，所有的研究亚组的研究
结果具有一致性。随访 30 天时，氯吡格雷组降低了
STEMI 患者的心血管死亡、心肌梗死和需要进行血
运重建的严重缺血复发风险 20%（
P
=0.03）。
接受直接 PCI 治疗 STEMI 患者：在传统意义
上，阿司匹林联合氯吡格雷治疗是接受直接 PCI 的
STEMI 患者标准的口服抗血小板治疗策略，但是，
因为氯吡格雷具有药物起效相对较慢、抑制血小板
聚集的能力为中等强度等药理学特征，在一定程度
上影响了其临床结局。新型 P2Y12 抑制剂具有快速
起效、抑制血小板聚集的能力较强的特点，明显改
善了接受直接 PCI STEMI 患者的临床结局。2010 年，
Bellemain-Appaix A 荟萃分析了有关新型 P2Y12 抑
制剂替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛以及依利格雷
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项 4 项大型研究，共入选了 13 028 例 STEMI 患者，
比较新型 P2Y12 抑制剂与氯吡格雷在接受直接 PCI
的疗效和安全性的差异。其结果表明，与氯吡格雷
相比，所有新 P2Y12 抑制剂治疗组均显著减少了
死亡率 ( 比值比：0.78，
P
<0.03)，主要心脏事件 18%
（
P
<0.001)）。没有增加主要出血事件（比值比：0.98，
P
=0.76）。PLATO 研究的 STEMI 亚组分析提供了接
受直接 PCI 治疗的 STEMI 患者，应用替格瑞洛与
氯吡格雷进行抗血小板治疗不同效果的证据。结果
显示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛降低了主要治疗
终点（包括，心血管死亡、心肌梗死和卒中），但是，
未达统计学显著性差异（
P
=0.07）。而在降低心肌梗
死风险（
P
=0.03）和降低总死亡率（
P
=0.05）方面，替
格瑞洛的疗效显著优于氯吡格雷。进一步的分析表
明，该亚组分析入选的 6 824 例患者为就诊时呈持续
性 ST 段抬高的 STEMI 患者，而不包括就诊时呈完
全性左束支传导阻滞（LBBB）720 例、出院时诊断为
STEMI 的 886 例患者。若将此三类患者均纳入本研
究进行分析，其结果显示出具有统计学意义的显著
性差异 [9.3% vs11.0%, 风险比（HR）0.85，
P
=0.02]。
2 非 ST 段抬高型心肌梗死 (NSTEMI) 患者
药物保守治疗：临床实践中，对于那些没有明
显心肌缺血证据的低危 NSTEMI 患者，可以采取
药物保守治疗策略，而不行早期 PCI 术。常用的
抗血小板方案是阿司匹林联合氯吡格雷。近来，随
着新型抗血小板药物用于上述患者的有效性和安全
研究的发布，为我们选择不同的治疗策略提供了
可能。TRILOGY 研究入选了 7 243 例 NSTEMI 患
者，年龄均 <75 岁，平均随访 17 个月。其结果显
示，相对于氯吡格雷组，普拉格雷组没有降低接
受保守治疗患者的主要有效性终点事件，包括心
血管死亡、心肌梗死或卒中（HR：0.91,95% 可信区
间：0.79~1.05，
P
=0.21），同时，增加了主要或轻度
出血（普拉格雷组 1.9%，比氯吡格雷 1.3%，HR：
1.54,95% 可信区间：1.06~2.23，
P
=0.02）。据此，接
受保守治疗的 NSEMI 患者需慎重选择普拉格雷治
疗。相反，PLATO 研究的非介入性亚组共入选 3
143 例 NSTEMI 患者，其结果显示，相对于氯吡格
雷组，替格瑞洛组显著降低了主要有效性复合终点
事件（12.0% vs 14.3%，HR： 0.85，95% 可信区间：
0.73~1.00，
P
=0.04）和总死亡率（6.1% vs 8.2%，HR：
0.75，95% 可信区间：0.61~0.93，
P
=0.01）。同时，两
组在主要出血（11.9% vs 10.3%， HR：1.17,95% 可信
区间：0.98~1.39，
P
=0.08），非 CABG 相关性主要出
血（4.0% vs 3.1%， HR：1.30,95% 可信区间：0.95~1.77，
P
=0.10）等方面无统计学显著性差异。
合并糖尿病患者的 PCI：研究显示，伴有糖尿
病的 ACS 患者的血小板反应性较高，其缺血事件和
出血风险均增加，这类特殊人群的抗血小板治疗策
略需要予以关注。TRITON TIMI-38 研究中，共
有 3 146 例伴有糖尿病接受 PCI 治疗，其中， 776 例
患者接受胰岛素治疗。其结果表明，与氯吡格雷比
较，普拉格雷显著减少了非糖尿病接受 PCI 治疗
患者的主要治疗终点事件（包括，心血管死亡，心
肌梗死和卒中）的风险（9.1% 比 10.6%，HR：0.86，
P
=0.02）。更加显著地减少了未使用胰岛素（12.2%
vs 17.0%，HR：0.70，
P
<0.001）和使用胰岛素糖尿病
患者（14.3% vs 22.2%，HR：0.63；
P
=0.009）的主要安
全性终点。普拉格雷增加了非糖尿病患者的主要出
血和心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）出血（1.6%
vs 2.4%，HR：1.43，
P
=0.02）；糖尿患者的出血风
险没有增加（2.6% vs 2.5%，HR：1.06，
P
=0.81）。相
比于氯吡格雷，普拉格雷增加了伴有糖尿病接受
PCI 治疗患者的临床净获益（14.6% vs 19.2%，HR：
0.74，
P
=0.001）。故认为，普拉格雷更加适合用于
伴有糖尿病准备接受 PCI 治疗的患者。2013 年，
Alexopoulos 等发表了一项前瞻性、单中心、单盲、
交叉研究，研究共入选 30 例伴有糖尿病的 ACS 患
者，上述患者均服用过氯吡格雷。随后分为替格瑞
洛组，90 mg 每日两次，以及普拉格雷组，10 mg 每
日一次。采用 VerifyNow 的检测方法评估血小板反
应性（PR），反应单位为 P2Y12PRU。其结果显示，
服药 15 天后，与普拉格雷相比，替格瑞洛显著降
低了患者血小板的反应性（替格瑞洛组：PRU 45.2，
95% 可 信 区 间：27.4~63.1；普 拉 格 雷 组：PRU 80.8，
95% 可信区间：63.0~98.7，
P
=0.001 ）。在 PLATO 研
究的糖尿病亚组中，共入选了 4 662 例糖尿患者，
平均观察随访 9.1 个月。研究结果显示，相对于氯
吡格雷，替格瑞洛减少了主要有效性复合终点事
件（HR:0.88，95% 可信区间：0.76~1.03）, 全因死亡
（HR:0.82，95% 可信区间：0.66~1.01）和支架血栓形
成 (HR：0.65，95% 可信区间：0.36~1.17)。在 HbA1c
水平较高的患者中，替格瑞洛显著降低了主要有效
性复合终点事件（HR:0.80，95% 可信区间：0.70~0.91）,
全因死亡（HR:0.78，95% 可信区间：0.65~0.93）和支
架血栓形成 (HR：0.62，95% 可信区间：0.39~1.00)。同
时，没有增加主要出血风险 (HR:0.95，95% 可信区间：
0.86~1.12)。目前，合并糖尿病的 NSTEMI 患者计划
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