2022《EHRA_HRS_APHRS_LAHRS心血管疾病基因检测专家共识》要点解读
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3.0
2025-03-12
5
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书书书
２０２３
，
３９ 临床心血管病杂志
（
３
）：
１６３－１６７ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｃａｒｄｉｏｌｏ
ｇｙ
（
Ｃｈｉｎａ
）
引用本文：
洪葵，
苏雨豪．２０２２
《
ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ心血管疾病基因检测专家共识》
要点解读［
Ｊ
］
．
临床心血
管病杂志，
２０２３
，
３９
（
３
）：
１６３
－
１６７．ＤＯＩ
：
１０．１３２０１
／
ｊ
．ｉｓｓｎ．１００１－１４３９．２０２３．０３．００１．
·共识解读·
２０２２
《
ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ心血管疾病
基因检测专家共识》
要点解读＊
洪葵１
，
２
，
３ 苏雨豪１
＊
基金项目：
江西省技术创新引导类计划（
Ｎｏ
：
２０２０３ＡＥＩ００５
）
１南昌大学第二附属医院心内科（
南昌，
３３０００６
）
２南昌大学第二附属医院医学遗传科
３江西省分子医学重点实验室
通信作者：
洪葵，
Ｅ
－
ｍａｉｌ
：
ｈｏｎ
ｇ
ｋｕｉ８８
＠
１６３．ｃｏｍ
［
摘要］
遗传性心血管疾病是指由基因变异引起，
符合孟德尔遗传规律的一系列心血管疾病，
常表现出家族
性聚集。相关疾病包括长 ＱＴ 综合征、
短ＱＴ 综合征、
Ｂｒｕ
ｇ
ａｄａ综合征等遗传性心律失常综合征，
肥厚型心肌病、
扩张型心肌病、
致心律失常性心肌病等结构性心肌病。随着基因筛查在临床中的应用，
临床医生应该如何认识基
因筛查的重要性和局限性？
２０２２
《
ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ心血管疾病基因检测专家共识》
概述了基因检
测的基本原则，
并介绍了遗传性心律失常综合征、
心肌病等疾病的基因检测现状，
对临床工作具有重要指导意义。
［
关键词］
基因检测；
遗传性心血管疾病；
心律失常
ＤＯＩ
：
１０．１３２０１
／
ｊ
．ｉｓｓｎ．１００１－１４３９．２０２３．０３．００１
［
中图分类号］
Ｒ５４１．７
［
文献标志码］
Ｃ
Ｉｎｔｅｒ
ｐ
ｒｅｔａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｈｅ
２０２２ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ
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，
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ｇ
；
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ｄｉｓｅａｓｅｓ
；
ａｒｒｈ
ｙ
ｔｈｍｉａ
遗传性心血管疾病是指以心血管损害为唯一
表型或伴有心血管损害的遗传性疾病，
数量达百余
种。该类疾 病 临 床 表 现 常 高 危，
不良预后包括卒
中、
心力衰竭和心脏性猝死（
ｓｕｄｄｅｎ
ｃａｒｄｉａｃ
ｄｅａｔｈ
，
ＳＣＤ
），
是年轻人发生ＳＣＤ 的主要原因之一。自
２０１１年《
ＨＲＳ
／
ＥＨＲＡ 通道病和心肌病基因检测专
家共识》
［
１
］
发表以来，
基因检测在心血管领域取得
了显著进展。２０２２ 年《
ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ心血管疾病基因检 测专家 共 识》
［
２
］（
以下
简称“
共识”），
总结回顾了目前基因检测的状态，
概
述了基因检测的基本原则，
讨论了基因检测方法和
检测时间选择等科学问题，
对临床工作具有重要指
导意义。本文将围绕共识与临床相关的重点内容，
针对重点疾病进行相关解读。
１
基因检测的选择与解释
临床基因检测的基本原则是，
被评估的基因应
该有强有力的科学证据支持它们与疾病相关。在
检测到与疾病证据相关有限的基因变异时，
可能向
患者和家属提供不准确的信息。因此，
共识强调需
要在遗传咨询的支持下，
才能对潜在遗传性心脏病
·
３６１
·
的患者进行基因检测（
推荐），
否则会扩大基因检测
范围，
而对临床指导证据不足。对于具有明确特定
表型的患者，
进行具有明确或强有力证据支持疾病
因果关系的基因检测分析是恰当的（
推荐）。
为了对遗传变异进行合理解释，
２０１５ 年美国
医学遗传学与基因组学学会（
ＡＣＭＧ）
提供了一种
标准解释方法［
３
］
，
将变异分为：
致病性（
Ｐ
），
可能致
病性（
ＬＰ
），
不确定临床意义的变异（
ＶＵＳ
），
可能良
性（
ＬＢ
），
良性（
Ｂ
）。本次国际共识也指出，
基因检
测结果（
ＬＰ
／
Ｐ
）
可以为先证者提供诊断、
预后、
治疗
选择等相关信息。此外，
检测结果还能为高危家庭
成员的级联筛查提供参考，
当结果会影响临床管理
时，
建议进行级联筛查。专业多学科团队具有足够
的临床专业知识或证据，
可能将该 ＶＵＳ 变异升级
为Ｐ或降级为 Ｂ
。共识指出，
临床环境的特定疾病
的多学科团队（
包括临床疾病专家、
临床遗传学家
或遗传咨询师和分子遗传学家），
可使变异解读能
力大大增强（
推荐）。
２
遗传性心律失常综合征
２．１
长ＱＴ 综合征
长ＱＴ 综合征（
ｌｏｎ
ｇ
ＱＴ
ｓ
ｙ
ｎｄｒｏｍｅ
，
ＬＱＴＳ
）
是
一种遗传性通道病，
以基线心电图（
ＥＣＧ）
ＱＴ 间期
延长为特征，
常伴有 Ｔ波异常（
如Ｔ波切迹、
Ｔ波
双相）
［
４
］
。ＬＱＴＳ的患病率约为１
／
２
５００人［
４
］
，
常在
儿童或青少年时期出现症状。尖端扭转（
ｔｏｒｓａｄｅｓ
ｄｅ
ｐ
ｏｉｎｔｅｓ
，
ＴｄＰ
）
是本病的典型心律失常表现。诊
断ＬＱＴＳ必须排除继发性原因，
如延长 ＱＴ 的药物
或电解质失衡等。不 仅要 评估基 础 ＥＣＧ，
还要评
估运动 负荷 试验和 ２４ｈ Ｈｏｌｔｅｒ下 的 ＱＴｃ 时 长。
Ｓｃｈｗａｒｔｚ评分可以诊断该疾病［
７
］
。
共识指出，
基因检测对ＬＱＴＳ 的诊断、
预后和
治疗都具有重要意义。ＬＱＴＳ 相关变异基因主要
有减少钾外向电流的基因（
ＫＣＮＱ１ 和ＫＣＮＨ２
）、
增加钠内向电流的基因（
ＳＣＮ５Ａ）
和增加钙内向电
流的基因（
ＣＡＣＮＡ１Ｃ
）。 致病变异的识别有助于
风险分层，
ＫＣＮＱ１
、
ＫＣＮＨ２ 或ＳＣＮ５Ａ 中致病性
变异可提示无症状患者发生致命性心律失常风险。
共识指出，
应根据患者的临床病史、
家族史以及基
线ＥＣＧ、
动态 ＥＣＧ 和运动负荷 试验特征，
对有较
高概率诊断为 ＬＱＴＳ的患者进行６个明确致病基
因（
ＫＣＮＱ１
、
ＫＣＮＨ２
、
ＳＣＮ５Ａ、
ＣＡＬＭ１
、
ＣＡＬＭ２
和ＣＡＬＭ３
）
的遗传学检测（
推荐）。对于特异性诊
断的 患 者 应 进 行 特 异 性 基 因 分 析，
如Ｊｅｒｖｅｌｌ和
Ｌａｎ
ｇ
ｅ
－
Ｎｉｅｌｓｅｎ综合征患者分析 ＫＣＮＱ１ 和ＫＣ
－
ＮＥ１基 因，
Ｔｉｍｏｔｈ
ｙ综 合 征 患 者 分 析 ＣＡＣＮＡ１Ｃ
基因，
Ａｎｄｅｒｓｅｎ
－
Ｔａｗｉｌ综合征患者分析 ＫＣＮＪ２ 基
因，
疑似 Ｔｒｉａｄｉｎ敲除综合征患者分析 ＴＲＤＮ 基因
（
推荐）。需要注意，
基因检测阴性也并不能排除临
床已诊断的这类疾病。只要在ＬＱＴＳ 先证者中发
现致病变异，
就需要对家庭成员进行级联筛查（
推
荐），
同时建议相关儿童从出生起（
即任何年龄）
进
行预测性基因检测（
推荐）。
２．２
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过 速 （
Ｃａｔｅ
－
ｃｈｏｌａｍｉｎｅｒ
ｇ
ｉｃ
ｐ
ｏｌ
ｙ
ｍｏｒ
ｐ
ｈｉｃ
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ
ｔａｃｈ
ｙ
ｃａｒｄｉ
－
ａ
，
ＣＰＶＴ）
是一种罕见的遗传性心律失常综合征，
确切患病 率未知，
估计为１
／
２０
０００ 人。其 以心脏
结构正常年轻人的多形性室性心律失常为特点，
可
能导 致 晕 厥、
癫 痫 样 发 作、
心脏骤停和ＳＣＤ。
ＣＰＶＴ 在年轻人的ＳＣＤ 中占比高达１０％ ～
１５％［
８
－
９
］
。
共识强调基因 检测对于 ＣＰＶＴ 的诊断意义。
ＣＰＶＴ 通常为常染色体显性遗传，
但也有少部分为
隐性遗传（
ＣＡＳＱ２
、
ＴＲＤＮ 和ＴＥＣＲＬ
），
且隐性遗
传更为严重。最常见的 ＣＰＶＴ 致病基因为 ＲＹＲ２
，
该基因编码心脏Ｒ
ｙ
Ｒ２受体，
负责将钙离子从肌浆
网释放到细胞质。在ＣＰＶＴ 患者 中，
基因检测的
检出率在表型较明显的患者中最高（
６０％），
临床表
现不典型的患者的检出率则要低（
１５％ ～２０％）。
为 提 高 ＣＰＶＴ 诊 断 的 临 床 准 确 性，
Ｗｉｌｄｅ 和
Ａｃｋｅｒｍａｎ两位国际专家引入了 ＣＰＶＴ 诊断评分。
共识指出，
对于任何符合 ＣＰＶＴ 诊断标准（
如Ⅰ类
临床诊断或 ＣＰＶＴ 诊 断 评分 ＞３．５
）
的患者，
建议
对目前确定的 ＣＰＶＴ 易感基因（
ＲＹＲ２
、
ＣＡＳＱ２
、
ＣＡＬＭ１
－
３
、
ＴＲＤＮ 和ＴＥＣＲＬ）
进 行 基 因 检 测 （
推
荐）。对于 ＣＰＶＴ 表型中等（
即ＣＰＶＴ 诊断评分≥
２但＜
３．５
）
的患者，
可考虑对上述易感基因进行基
因检测（
可能获益）。在确定致病变异后，
应对已确
定的 ＣＰＶＴ 致病性变异进行家族特异性的级联筛
查（
推荐），
基因型阳性的个体即使无临床症状，
也
可能需要积极治疗。建议从出生起（
任何年龄）
对
有Ｐ
／
ＬＰ变异风险的相关儿童进行预测性基因检
测。虽然 ＣＰＶＴ 基因检测诊断意义重大，
但对预
后和治疗的意义还需要进一步大数据支持。
２．３
Ｂｒｕ
ｇ
ａｄａ综合征
Ｂｒｕ
ｇ
ａｄａ综 合 征 （
Ｂｒｕ
ｇ
ａｄａ
ｓ
ｙ
ｎｄｒｏｍｅ
，
ＢｒＳ
）
是
一种以右心前导联 ＳＴ 段抬高和恶性室性心律失
常为特征的遗传性心律失常。总患病率为１
／
２
０００
人［
１０
］
。男性多见，
４０岁左右出现症状，
１８％ ～
２８％
的不明原因的猝死
／
心脏骤停可能与ＢｒＳ 有
关［
１１
－
１２
］
。ＢｒＳ诊断标准为自发或药物激发试验后，
出现Ⅰ型ＥＣＧ。疑似心脏猝死伴自发性Ⅰ型ＥＣＧ
的患者发生恶性心律性事件的风险高，
应考虑植入
式心律转复除颤器（
ＩＣＤ
）
［
４
］
。
ＳＣＮ５Ａ 变异占 ＢｒＳ的２０％，
而其他与 ＢｒＳ有
关的基因致病性尚存争议。在进行ＢｒＳ 基因检测
时，
不应常规报告具有争议性或被驳斥的罕见变异
（
不推荐）。对于诊断为ＢｒＳ 特征 ＥＣＧ 的先证者，
建议进行 ＳＣＮ５Ａ 基因检测 （
推荐）。 药物诱导和
发热诱导出现特征 ＥＣＧ 的情况下，
可以考虑检测
·
４６１
·
洪葵，
等．２０２２
《
ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ心血管疾病基因检测专家共识》
要点解读
ＨＯＮＧ
Ｋｕｉ
，
ｅｔ
ａｌ．Ｉｎｔｅｒ
ｐ
ｒｅｔａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｈｅ
２０２２ＥＨＲＡ
／
ＨＲＳ
／
ＡＰＨＲＳ
／
ＬＡＨＲＳ
ｅｘ
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ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
ｏｎ ．．．
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